🧬 分子生物学 Interactive Lab

FY2026 · 慶應義塾大学薬学部 · 高橋大輔

LEC 04 · 2026-05-07

DNA 複製・修復

12 問の復習クイズ (9 基本 + 3 国試チャレンジ) で DNA 複製・修復の重要概念を定着させよう

📄 講義スライドPDF 📄 講義スライドPDF (再度試験) 📓 NotebookLM で質問・音声復習

※ 「講義スライドPDF」と「講義スライドPDF (再度試験)」は全く同一のものです。本講義 (140260) の方は左、再度試験 (144965) 受験者は右をお選びください。

🔬 Replication Speed Calculator + Multifork Visualizer

DNA 複製は意外に遅い。1 つのフォークが 1 秒に進む距離は限られていて、生物は複数の複製起点 (origin) を同時に発火させて間に合わせている。生物を選んで複製時間と origin 数を体感しよう。

Mbp nt/秒

⚙️ DNA polymerase 分担 (真核生物)

Pol α

開始
RNA プライマー後の最初の DNA 合成。プライマーゼ活性持つ複合体。

Pol δ

ラギング鎖
PCNA クランプと共に岡崎フラグメント合成。校正活性あり。

Pol ε

リーディング鎖
CMG ヘリカーゼと共に進む。校正活性あり。

Pol γ

mtDNA
ミトコンドリア DNA を複製。NRTI 系抗 HIV 薬の標的副作用 (神経毒性)。

Pol β

BER
塩基除去修復のギャップフィリング。校正活性なし → エラー多い。
💡 multifork replication (大腸菌の paradox): 大腸菌の世代時間 ~20 分なのに、ゲノム複製には ~40 分かかる。**oriC 配列はゲノムに 1 か所のみ**だが、前回の複製が終わる前に次の複製を**reinitiation** で起こすことで、1 細胞内に物理コピーが 2-4 か所同時発火する。これは BNID 100051、Phillips & Milo 2016 (CBN p.315-317)。

🎯 Mutation Hierarchy Tracker

DNA pol III の素のエラー率は 10⁻⁵。これに 3'→5' エキソヌクレアーゼ校正と Mismatch Repair (MMR) を重ねて、最終的に 10⁻⁹⁻¹⁰ の超精度に到達する。各層を ON/OFF してエラー率の変化を見よう。

3 つの精度層 (クリックで ON/OFF)

① Pol III 単独

Watson-Crick 塩基対形成のみ

10⁻⁵ /塩基

② + 校正 (3'→5' エキソ)

Pol ε デルタ ε に内蔵。誤った塩基を切断除去

×10⁻² (100倍精度)

③ + MMR (post-replication)

MutS/MutL → MSH2/MLH1。鋳型と新生鎖の区別はメチル化 (大腸菌) / Pol δ ニック (真核)

×10⁻³ (1,000倍精度)
Mbp (デフォルト: ヒト 3 Gb)

🏥 臨床応用: MMR 欠損 (MSI-H) と免疫チェックポイント阻害薬

MMR 関連遺伝子 (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) が体細胞変異 or germline 変異 (Lynch 症候群) で機能喪失すると、第③層が外れて変異率が約 1,000 倍に跳ね上がる。 これが MSI-H (microsatellite instability-high) 腫瘍。

MSI-H 腫瘍の変異数

~1,000-10,000

体細胞変異 / 腫瘍 (TMB-high)。健常組織 ~数百 に対して 10-100 倍多い。

ネオアンチゲン

高頻度

変異タンパク質 → MHC class I に提示 → CD8⁺ T 細胞が認識。免疫療法応答性の根拠。

ペムブロリズマブ承認

2017 (世界初)

抗 PD-1 抗体。MSI-H/dMMR の固形腫瘍で組織横断的承認(臓器を問わない)。

💡 「精度の階層」は使い回しの設計思想: DNA 複製 (Lec04) も翻訳 (Lec07) も、同じ「初期選択 → kinetic proofreading → 後段修復」のアーキテクチャ。 エラー率 10⁻⁹ は印刷物に例えると「1,000 冊の本に typo 1 個」(CBN p.305)。

💊 DNA Damage Repair Drug Matcher

DNA 修復経路を理解すると、抗がん薬の作用機序とコンパニオン診断が一貫して見える。薬剤をクリックして、何の損傷を作るか × どの修復経路が標的か × どの biomarker で適応判定するかを確認しよう。

🔬 修復経路 × 薬剤の対応マップ

BER

塩基除去
脱アミノ化、酸化損傷 (8-oxoG)、メチル化を Pol β がギャップフィリング。PARP1 が SSB センサー。

NER

ヌクレオチド除去
UV 由来ピリミジンダイマー、シスプラチン付加体を XPC/XPA が認識して 25-30 nt 切除。シスプラチン耐性と関係。

MMR

ミスマッチ
MutS/MutL → MSH2/MLH1。複製後の mismatch を除去。欠損 → MSI-H → 抗 PD-1。

HR

相同組換え
DSB 修復、S/G2 期。BRCA1/2、RAD51。BRCA 欠損 → PARP 阻害薬で合成致死。

NHEJ

非相同末端結合
DSB 修復の主経路 (G1 期含む全期)。Ku70/80 + DNA-PKcs。CRISPR の indel 形成も NHEJ。

直接修復

MGMT
O⁶-MeG を一段反応で脱メチル化。MGMT が テモゾロミドへの抵抗性を決める。
💡 合成致死 (synthetic lethality): 単独欠損では生存できるが、2 つの遺伝子が同時欠損で致死になる関係。 BRCA 変異がん細胞 (HR 欠損) に PARP 阻害薬 (BER 阻害) を投与すると、健常細胞は HR で代償できるが BRCA 欠損細胞は代償不能 → 選択的に死滅。 4 つのオラパリブ系阻害薬 (オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ) が承認済み。 コンパニオン診断は BRACAnalysis CDx (BRCA1/2 病的変異の検出)。

✅ 復習クイズ (12 問)

各問題の選択肢をクリックすると、その場で正解・解説が表示されます。
📘 問1-9: 基本問題 (DNA 複製・修復)
🏆 問10-12: 薬剤師国試改変 (発展・チャレンジ)

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結果

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💡 合格基準: 12問中10問以上正解で修了証を発行できます。不合格の場合はリセットして再挑戦してください（選択肢の順番が毎回変わります）。